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发现抗疟药的药效可以通过患处的pH值来改变

创建有明 2021-03-31

东京大学3月27日宣布,首次明确了抗疟药物随pH值增加而变为碱性两亲药物(CAD)结构,定位到酵母的脂质膜上,抑制单糖转运功能,并显示抗菌活性的机制。 该研究由东北大学大学院理学研究科的研究生北川智久(研究时)、研究生松本笃、教授寺岛一郎、助教上野幸文等领导的研究小组进行。 该研究成果已发表在《药物化学杂志》上。

一些抗疟药之所以被作为临床用药,是因为它们不仅表现出抗原虫活性,而且还表现出免疫抑制活性。 在细胞水平上,已知它们对各种微生物有抗菌和抗病毒作用,还有抗癌作用,但不知道为什么它们会有如此多方面的药理作用。 此外,许多细胞效应无法在临床上得到证实,抗疟药氯喹对新冠状病毒的临床效应模糊不清就说明了这一点。 这种细胞效应和临床效应之间的差异是导致药物开发成本巨大的原因之一,不仅是抗疟药。 此外,氯喹对卵巢虫、三联虫、四联虫3种疟疾寄生虫仍有效,但对死亡率最高的热带热疟疾寄生虫无效。 为此,全世界的研究人员都把研究重点放在疟原虫方面的因素上,但这一点还有待明确。

结构相似的QC和CPZ在定位上存在差异的原因是pH值引起的结构变化

本研究组试图通过关注抗疟药物对pH值的结构变化来阐明抗疟药物的生物效应之间的关系,而不是传统的从疟原虫方面来看。 重点研究抗疟药的抗菌作用,研究小组利用芽孢酵母进行分析。 喹吖啶(QC)于1932年首次作为人工合成的疟疾药物被开发出来,其结构与抗精神病药物氯丙嗪(CPZ)相似,但QC积累在酵母的酸性空泡中,而CPZ则定位在脂质膜中。 我们决定从结构方面研究定位差异的原因。

由于QC对酵母菌的抗菌效果随着CAD类型从pH5到pH8的增加而成倍增强(约600倍),因此认为CAD类型发挥了抗菌效果。 CAD型QC也定位在酵母的脂质膜上,和CPZ一样,在底物识别以外的其他部位抑制单糖转运体的功能,诱导葡萄糖饥饿,在高浓度下,破坏了膜本身。 因此,认为CAD型QC沿脂膜的取向非特异性定位,通过抑制各种膜蛋白的功能,发挥多方面的药理作用。

由于CPZ是一种具有疏水性和带正电荷的亲水基团的碱性两亲药物(CAD),预计它将定位在具有相同两亲结构的脂质膜上。 我们假设QC中也存在类似的CAD结构,并通过计算化学估计结构变化进行分析。 结果发现,QC的结构随着pH值的增加,通过去质子化的氮气,变化成亲水型(HP)、CAD型和亲脂型(LP)等不同物理性质的类型。

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