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二甲双胍改善小鼠非糖尿病慢性肾脏病的病理生理学

创建有明 2021-04-08

重点关注抗糖尿病药物二甲双胍和RAS抑制剂洛沙坦

熊本大学3月30日宣布,发现抗糖尿病药物二甲双胍在模拟非糖尿病慢性肾病(ND-CKD)的小鼠模型中,通过改善肾功能下降、肾小球病变、炎症和纤维化等病理状况,显著延长了小鼠的生存期。 该研究由东京大学大学院药学研究科基因功能与应用实验室的海广文教授及其团队,以及圣路易斯华盛顿大学医学院和佐治亚州立大学生物医学研究所的研究小组共同完成。研究成果已发表在《科学报告》上。

慢性肾脏病(CKD)是指肾脏受损引起蛋白尿、肾脏炎症和纤维化、肾功能持续下降的疾病的总称。随着病情的发展,患者不得不接受透析,导致QOL明显下降,对医疗经济造成压力。

在CKD中,糖尿病是危险因素之一。 另一方面,CKD的发生也与高血压、缺乏运动、吸烟、高尿酸血症等生活习惯以及肾脏相关基因的突变有关。 这样的CKD被归类为非糖尿病慢性肾脏病(ND-CKD),有必要开发出一种治疗方法。

Alport综合征是一种遗传性肾病,也是ND-CKD之一。 目前的治疗主要是用洛沙坦等药物进行对症治疗,降低血压,抑制蛋白尿(因肾小球高滤过),以控制蛋白尿的发生,目前还没有药物可以治愈本病。因此,大多数患者最终会发展为终末期肾衰竭。 尽管致病基因已经确定,但该病的病理过程仍不清楚。

研究组选择Alport综合征小鼠模型作为ND-CKD的模型,并根据其发病机制探索新的治疗靶点。 在这项研究中,他们重点关注了抗糖尿病药物二甲双胍和常规用于CKD患者的肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂洛沙坦。

二甲双胍改善细胞内代谢基因以及参与荚细胞异常的基因的表达

给ND-CKD模型小鼠注射二甲双胍或洛沙坦时,明显抑制了作为CKD指标的蛋白尿和血清肌酐的增加。 发现二甲双胍具有与洛沙坦相似的肾脏保护作用。

接下来,Kai和同事进行了详细的基因分析。 结果表明,ND-CKD小鼠模型的肾脏病理是由肾小球上皮细胞荚细胞相关基因和细胞内代谢相关基因的异常表达引起的。

用洛沙坦(目前的治疗药物之一)治疗,只改善了与荚细胞异常有关的基因的病情。 另一方面,二甲双胍不仅改善了荚细胞的异常,还改善了参与细胞内代谢的基因的表达异常。换句话说,二甲双胍的作用目标与洛沙坦不同,它的作用目标也是改善代谢异常。

二甲双胍和洛沙坦联合用药可显著延长小鼠生存期

最后,研究人员发现,用二甲双胍或洛沙坦分别对模型小鼠进行治疗,可以显著延长模型小鼠的生存期。

此外,研究人员还发现,二甲双胍和洛沙坦联合使用能显著延长小鼠的生存期,而单独使用二甲双胍的剂量是无效的。 研究表明,两种药物的适当组合可以有效治疗ND-CKD(Alport综合征)小鼠模型。

价格低廉的二甲双胍从经济角度看有前途

二甲双胍常用于治疗糖尿病,但由于乳酸酸中毒的副作用,一度被禁用于肾功能受损的CKD患者。但最近,它已成为重度肾功能障碍患者的禁忌,轻中度肾功能障碍患者可慎用。

研究还发现,二甲双胍与现有药物洛沙坦适当联合使用时,可显著延长ND-CKD小鼠模型的肾脏病理和生存期,表明从经济角度看,价格低廉的二甲双胍有望成为CKD患者的新药。

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