日本人与2型糖尿病发病相关的线粒体基因多态性的鉴定

MOTS-c中的K14Q基因多态性与日本人2型糖尿病的发病有什么关系?

顺天堂大学2月17日宣布，发现了一个与日本人2型糖尿病发病相关的线粒体基因多态性。 该研究由顺天堂大学大学院运动与健康科学研究科副研究员(东京精卫大学讲师)真波浩、顺天堂大学资深副教授福纪之以及佐贺大学、南加州大学等研究小组共同完成。研究结果已发表在《老龄》杂志上。

2型糖尿病是一种会增加心肌梗塞、中风和癌症发病风险的疾病，据估计，日本约有1000万患者。 最近，有人指出，COVID-19可能涉及严重疾病的风险。日本人虽然比欧美人肥胖，但更容易患2型糖尿病，其原因至今仍不甚明了。

人类基因组由核基因组和线粒体基因组组成，线粒体基因组的每个区域都有特征性的遗传多态性。 最近，人们发现线粒体基因组会产生一种名为 "线粒体开放阅读框架的十二S rRNA-c(MOTS-c)"的新型肽，这种肽可以提高骨骼肌将血糖水平降低到正常范围(葡萄糖耐量)的能力。这种肽可以改善骨骼肌的葡萄糖耐受性。

该研究小组在之前的研究中表明，线粒体基因中的日本特异性基因多态性(m.1382A>C)是由MOTS-c中的一个氨基酸替换(K14Q)引起的。 本研究探讨了日本人MOTS-c的K14Q基因多态性与2型糖尿病发病的关系。

高危基因型和高体力活动可降低患2型糖尿病的风险

该研究包括3个队列(共26994名受试者)：日本多中心队列(J-MICC)Saga研究、美国多种族队列(MEC)研究(针对日裔美国人)和东北医疗大库项目(TMM)队列。

他们分析了各队列中m.1382A>C多态性与2型糖尿病发病率的关系，发现C型多态性的男性(日本人约为7%)的2型糖尿病发病率是A型多态性(日本人约为93%)的1.34倍。 另一方面，研究人员发现，如果C型糖尿病患者经常运动(每天约20分钟的快走)，即使他们患2型糖尿病的风险较高，也会降低。 在女性中，m.1382A>C多态性与2型糖尿病之间没有关联。

MOTS-c(K14Q)的氨基酸差异影响2型糖尿病的发展

接下来，我们研究了m.1382A>C多态性增加2型糖尿病发病风险的机制。m.1382A>C多态性位于线粒体基因组的12SrRNA序列上，最近的研究表明，MOTS-c(由16个氨基酸组成)也是由这个序列产生的。 在m.1382A>C多态性中，MOTS-c序列的第14个氨基酸残基由赖氨酸(K)变为谷氨酰胺(Q)。

具有m.1382A>C多态性的A型个体产生MOTS-c 14K(赖氨酸)肽，而C型个体产生MOTS-c 14Q(谷氨酰胺)肽。 为了明确MOTS-c 14K肽和MOTS-c 14Q肽在葡萄糖耐受性方面的差异，我们给每天给MOTS-c各肽的小鼠服用葡萄糖，持续三周，之后观察它们的血糖水平。结果表明，用MOTS-c 14K肽(人A型模型)处理的小鼠血糖升高受到抑制，而用MOTS-c 14Q肽(人C型模型)处理的小鼠血糖升高没有受到抑制。

在细胞实验中，用MOTS-c 14K肽(人A型模型)培养的细胞对葡萄糖的利用率高于用MOTS-c 14Q肽(人C型模型)培养的细胞，支持了上述日本人的流行病学数据。

综上所述，这些结果表明，线粒体基因C型的m.1382A>C基因多态性与较高的2型糖尿病发病风险相关，即使是高风险的C型，高水平的体力活动也能降低2型糖尿病的发病风险，而且m.1382A>C基因多态性可能会导致 本研究显示，MOTS-c(K14Q)的氨基酸差异会影响2型糖尿病的发展。

这也许可以解释为什么日本人虽然体重指数低，但却容易患糖尿病

在这项研究中，研究小组发现，线粒体产生的日本特异性线粒体基因多态性MOTS-c(MOTS-c K14Q)与2型糖尿病的发病风险有关。 研究人员说，这可能解释了为什么日本人尽管肥胖程度很低，但还是容易患糖尿病。

未来，该研究小组希望阐明MOTS-c的产生机制及其作为预测糖尿病发病的生物标志物的作用，从而开发出预防糖尿病、运动疗法以及针对个体遗传体质的新治疗药物。