新发现的日本人与阿尔茨海默病相关的基因位点

使用大量日本人的样本对AD进行GWAS分析

3月3日，美国国家长寿科学研究所(NIHS)宣布，根据日本、欧洲和美国人群的基因多态性信息，发现了一组新的阿尔茨海默病(AD)相关位点。该研究由该中心医学基因组中心主任尾崎浩一和该中心医学基因组中心单位主任重水大一与新潟大学脑研究所和东北大学东北医学巨库组织的研究小组共同进行。 该研究成果已发表在《转化精神病学》上。

AD的大多数病例是孤独的，发生在65岁及以上的人身上。孤独性AD占所有痴呆症的一半以上，已知是由复杂的环境和遗传因素相互作用引起的。 遗传因素在AD的发病过程中起着重要作用，占60-80%。 已知19号染色体上载脂蛋白E基因(APOE)的E4等位基因(一个具有特定遗传多态性的位点)是独居性AD的最高遗传危险因素，但其余大部分遗传危险因素仍未探明。

近年来，美国和欧洲开展了大规模的基因组分析研究，发现了约30个与AD相关的位点。 但考虑到该病的遗传性，仍认为存在许多遗传危险因素。 另一方面，众所周知，日本人、欧洲人和美国人等民族之间的遗传结构差异很大，并非所有在欧美人身上发现的遗传危险因素都适用于日本人。因此，研究小组以日本人为大样本，进行了AD的基因组广泛关联研究(GWAS)。

在日本4号染色体FAM47E区域发现了一个与AD独特相关的新基因位点

该研究结合了NCGG生物库的样本(2,974名AD患者和3,096名认知正常的受试者)和新潟大学脑研究所的样本(988名AD患者和978名认知正常的受试者)。我们使用东北医学巨库组织(TMO)设计的Japonica Array(R)对NCGG生物库样本进行基因分型，并使用TMO的3500人日本全基因组参考小组进行基因分型。

我们发现了9个具有暗示意义的关联位点(P<5×10-6)：9个位点中有2个是已知的APOE和SORL1位点，其余7个是新的。在不同的日本新样本(1,216名AD患者和2,446名认知正常的受试者)中重新验证了这些数据。 4号染色体上的FAM47E区域(rs920608，P=5.34×10-9，几率比=0.65，95%CI=0.57-0.75，11692例)被确定为一个具有全基因组意义的位点(P<5×10-8)。利用GWAS结果进行的分子通路分析表明，这些位点与淀粉样蛋白前体蛋白，如金属肽酶和金属肽酶，以及AD有关。 金属肽酶和金属内肽酶，以及淀粉样蛋白前体蛋白。

鉴定日本和西方人群中常见的9个AD相关新基因区域

接下来，我们对欧美数据的民族群体进行了横断面meta分析，以提高GWAS的威力，发现新的相关基因位点。 西部数据采用IGAP的统计数据。 我们确定了26个重要(P<5×10-6)位点，其中18个是已知位点，包括APOE，其余8个是新的位点。与日本的GWAS一样，我们使用额外的样本进行了验证分析，并确定OR2B2位点(rs1497526，Meta-P=2.14×10-8)为具有全基因组意义的新型相关位点。在日本和西方人群的荟萃分析中发现了OR2B2位点，表明它可能是种族群体中的共同风险。 此外，这些分析最终确定了9个新的基因区域作为AD位点，在P<1×10-5时显示出显著性。

利用AD危险因素组开发新的治疗和预防方法

此次获得的综合分析信息将登记在日本医学开发机构(AMED)的AMED基因组限制性共享数据库(AGD)和临床基因组信息整合数据库(MGeND)中。 研究小组说："确定疾病发病的遗传基础将有助于我们了解AD的病因，结合分子医学和药理学方法，可能会导致新的治疗和预防策略的发展。"