小鼠异位痛实验显示，小胶质细胞可能是幻肢痛的原因

如何控制被认为是由中枢神经系统功能失调引起的幻肢痛和先天性疼痛?

5月10日，东京女子医科大学宣布，利用周围神经断裂的病理模型小鼠的研究发现，小胶质细胞，即大脑的免疫细胞，控制着大脑神经回路重组的诱导和疼痛的表达。 这项研究由该大学医学院生理学(神经生理学)系的上田贞文助理教授和宫田真理子教授的研究小组进行。 该研究结果已发表在《细胞报告》网络版上。

当肢体在事故中被截断，或在摩托车事故中手臂的神经被切断时(拔出伤)，病人可能会感到好像有一个失去的肢体，并在那里感到强烈的疼痛(幻肢痛)，或者在与受伤部位不同的身体部位出现先天性疼痛。

人们认为这些疼痛是由中枢神经系统功能失调引起的，是由信息处理问题引起的，如大脑和脊髓中传导感觉的神经回路重组，以及感觉信息混乱。 在体感知觉的传导途径中，在丘脑和大脑皮层等脑区形成了一个称为身体部位再现或身体部位定位的身体地图。 以前的研究表明，各种动物模型和人类患者的丘脑和大脑皮层在大脑中重建身体地图的方式是，代表来自受伤区域的输入的区域缩小，代表来自受伤区域周围的输入的区域扩大，这表明身体地图的重建更为剧烈 有人认为，身体地图重建得越充分，疼痛的强度或感觉障碍的程度，如感觉辨别力受损，可能就越大。 因此，识别和控制诱发中枢神经回路重组的机制可能会导致幻肢痛和相关疼痛的根本抑制。

在周围神经损伤的情况下，大脑和脊髓并没有直接受伤，而且离损伤部位很远。

在发生电路重组的丘脑中没有明显的小胶质变化

研究小组利用小鼠模型中的胡须体感通路，即周围神经被切断的病理状态，特别关注大脑的丘脑区域，研究诱发丘脑回路重组的机制和小鼠的相关疼痛反应。 为了诱导丘脑回路的重组，仅仅阻断来自周围神经的输入是不够的，还必须对周围神经本身进行物理切割。 因此，我们专注于小胶质细胞的功能，它是大脑中的免疫细胞，以研究由炎症激活的神经免疫系统的重要性。

在小鼠中，胡须的感觉首先通过外周神经输入到大脑中一个叫做脑干的区域。 然后脑干中的神经元将信息传递给丘脑中的神经元。 在正常小鼠中，从表达胡须信息的脑干区(脑干的胡须区)到同样表达胡须信息的丘脑区(丘脑的胡须区)有神经连接，形成一个准确传递胡须信息的回路。 另一方面，在切断胡须感觉神经的小鼠中，丘脑胡须区的神经元被重组为一个回路，不仅接收来自胡须区的输入，还接收异位输入(源自另一个脑干区，携带胡须以外的身体部位的信息)，导致丘脑回路的混乱而造成感觉信息处理的缺陷。

在本研究中，我们发现在切断胡须感觉神经后，脑干胡须区的小胶质细胞密度迅速增加，并分布着具有活化型特征的大细胞体的细胞。 由于已知小胶质细胞作用于神经元以调节神经回路的形成，该研究小组认为，在发生回路重组的丘脑中也可能观察到小胶质细胞的变化。 然而，事实上，丘脑中的小胶质细胞没有明显的变化。

小胶质细胞的激活诱发了大脑中丘脑回路的重组，去除小胶质细胞可消除异位疼痛

接下来，为了研究小胶质细胞是否参与丘脑胡须图的形成，他们通过向胡须感觉神经横断的小鼠口服抗肿瘤药物，或注射局限于脑干或丘脑的试剂，从整个大脑中去除小胶质细胞。 因此，当小胶质细胞从全脑或从脑干但不从丘脑被移除时，没有观察到异位输入到丘脑。 结果表明，脑干中的小胶质功能对周围神经横断所引起的丘脑体表图的重建很重要。

脑干中的小胶质细胞激活导致脑干神经元有更多过度兴奋的神经活动。 当脑干神经元的神经活动在胡须感觉神经横断的小鼠中被局部抑制时，小胶质细胞的细胞密度增加，但丘脑回路的重组被阻止了。 换句话说，周围神经损伤对脑干小胶质细胞的激活影响了脑干神经元的神经活动，这反过来又改变了从脑干到丘脑的神经连接，从而诱发了远离周围神经的大脑中丘脑回路的重组。

胡须感觉神经横断的小鼠失去了对胡须的感觉，但当用细丝对胡须的周边区域，例如下颌骨进行机械刺激时，显示出异位的感觉超敏。 感觉过敏是所谓疼痛反应的一个指标，这是一种对机械刺激的逃避行为，这些刺激通常足够弱，不会令人不快。 然而，据研究人员说，当小胶质细胞被移除后，这种异位疼痛就完全消失了。

如果有可能只控制小胶质细胞的特定功能，它可能会导致幻肢痛和异位痛的治疗方法的发展。

小胶质细胞在中枢神经系统中被称为巨噬细胞，近年来，清除巨噬细胞的试剂作为癌症和恶性肿瘤的治疗方法一直受到关注，其中一些试剂已在美国被批准为抗恶性肿瘤药物。 清除巨噬细胞的药剂通过脑血管，也清除大脑和脊髓中的小胶质细胞。 因此，可以说这项研究的结果表明，通过药物去除小胶质细胞可能成为未来治疗顽固性疼痛的一种方法。 另一方面，由于小胶质细胞在维持大脑平衡和调节各种情况和区域的大脑功能方面发挥着作用，简单地去除小胶质细胞很可能产生严重的副作用。 小胶质细胞不是同质的，而是由一群不同的细胞组成，具有不同的激活状态和分子表达，并根据其激活状态具有不同的功能。

该研究小组说："随着未来更多研究的进行，希望控制小胶质细胞特定功能的能力将导致开发出更现实的幻肢痛和先天性疼痛的治疗方法。