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基因突变引起的五种上尿路上皮癌,尿液检测可能有用

创建有明 2021-06-18

上尿路上皮癌,明确诊断测试的挑战给患者带来了负担

京都大学6月15日宣布,对收集自上尿路上皮癌患者的肿瘤标本和术前尿液进行的大规模基因组分析显示,上尿路上皮癌可以根据基因突变分为5种分子类型,具有不同的生存率。 此外,研究人员宣布,术前尿液显示出与癌症组织相同的基因异常,这使得诊断上尿路上皮癌的准确性很高。这项研究由京都大学医学研究生院肿瘤生物学系的小川诚司教授和京都大学医学研究生院ASHBi的藤井洋一高级研究员、东京大学医学研究生院泌尿外科系的久米春树教授和东京大学医学科学研究所人类基因组分析中心的宫野佐藤教授进行。东京大学医学研究生院泌尿外科的久米春义教授和东京大学医学研究所人类基因组分析中心的宫野佐藤教授(在研究时,现任东京医科大学M&D数据科学中心主任)。该研究结果已在线发表在《癌症细胞》上。

 

最近利用下一代测序仪进行的大规模基因分析揭示了各种癌症基因异常的全貌,并推进了临床应用,如开发新的治疗药物和诊断方法。 尿路癌是一种发生在尿路(肾盂、输尿管和膀胱)的癌症,上尿路癌是对发生在肾盂和输尿管的癌症的总称。虽然膀胱癌占所有尿路上皮癌的大多数(90-95%),并已成为多项大规模基因组分析的对象,但上尿路上皮癌仅占所有尿路上皮癌的5-10%,由于其罕见,迄今为止尚未进行大规模的基因组分析,其基因异常的全貌也未被完全阐明。 由于它的罕见性,大规模的基因组分析尚未进行,其遗传异常的全貌也没有得到充分的阐释。

上尿路上皮癌(UEC)是日本最常见的尿路上皮癌之一。 一般来说,尿道癌通常采用超声检查和尿液细胞学检查,因为它们对身体来说很方便,也很容易。最终,输尿管镜检查和血管造影用于明确诊断,但由于身体负担和可能的副作用,人们一直希望开发一种更简单和更敏感的测试。

确认泌尿道上每个部位的特征性遗传异常

该研究小组从日本的三个机构(东京大学医院、土井纪念医院和虎门医院)共收集了199份上尿路上皮癌的肿瘤标本,并在京都大学使用下一代测序仪进行了全面的基因突变分析。首先,我们调查了每一例上尿道癌有多少基因突变,发现5.5%的病例的基因突变(高频率突变)明显多于其他病例。 这些突变大多是由于错配修复基因的异常,这些基因经常出现在结直肠癌中。我们还分析了哪些基因经常发生突变,并确定了26个重要的驱动基因。

接下来,研究人员利用以前对膀胱癌的研究数据,比较了肾盂、输尿管和膀胱癌的基因异常,发现不同部位的一些基因异常的频率存在差异。例如,RAS(HRAS、KRAS、NRAS)的突变在肾盂癌中更为频繁,ERBB2的突变在膀胱癌中更为频繁,KDM6A和TERT启动子的突变在膀胱和肾盂癌中更为频繁。 另一方面,在输尿管癌中经常观察到KMT2D突变和高频率突变病例。 这些结果表明,参与致癌的基因可能因解剖部位的不同而不同,即使是在相同的尿路上皮细胞中发生的癌症。

五种类型的突变,包括 "高频率突变 "和 "FGFR3突变

研究人员随后试图根据遗传特征对上尿路上皮癌进行分类。 通过研究没有高频突变的病例的基因突变模式,他们发现TP53、MDM2、RAS(HRAS、KRAS、NRAS)和FGFR3的基因异常几乎全部存在。 根据这些基因异常,上尿路上皮癌被分为 "高频突变体"、"TP53/MDM2突变体"、"RAS突变体"、"FGFR3突变体 "和 "三阴性"(一种没有任何基因特征的疾病类型)。

这些分子病理类型中的每一种都被发现有不同的病理特征和预后。 例如,高频突变体和FGFR3突变体往往有早期或低级的疾病,生存率较好,而TP53/MDM2突变体和三阴性突变体往往有更晚期的高级疾病,生存率较差。 RAS突变体显示出中等的病理特征和生存率。

除了鉴定基因突变外,我们还分析了染色体数目异常(拷贝数异常)、基因表达和表观遗传学异常(DNA甲基化),以评估每种疾病类型的分子特征。 分析显示,TP53/MDM2突变型和三阴型有更多的拷贝数异常,而RAS突变型往往有被称为CpG岛的基因表达调控区域的甲基化程度增加。 基因表达分析显示,TP53/MDM2突变体往往有更高的免疫相关基因表达,包括免疫检查点分子,这表明免疫检查点抑制剂可能有效。

在手术前收集的患者尿液中,有82.2%的基因异常与癌症组织中的基因异常相同

如上所述,用现有的方法诊断上尿路上皮癌是非常困难的。 因此,该研究小组将注意力集中在尿液中脱落的癌细胞上,并想到从尿液中检测癌症的基因异常情况。从术前收集的78名上尿路上皮癌患者的尿液中提取DNA,在82.2%的病例中发现了基因异常。 这明显高于尿液细胞学的敏感性(32.9%)。此外,在上消化道上皮癌患者手术后收集的尿液中,或在上消化道上皮癌以外的疾病患者收集的尿液中都没有发现这些基因异常。 这些结果表明,对尿液中的基因异常进行检查可以有很高的准确性,而且不会给病人带来负担。

对应用于健康检查时的筛查测试等的期望,并根据基因异常情况选择治疗方法

这项研究是对上尿路上皮癌最大规模的研究,并揭示了遗传异常的全貌。 这项研究是对上尿路上皮癌最大规模的研究,揭示了基因异常的全貌。该研究小组说:"它有望极大地改善上尿路上皮癌的治疗效果。