发现树突状细胞中的核分子TRIM28可抑制失控的免疫力

TRIM28与细胞中的自身免疫有关，但与抗原呈递重要的树突状细胞无关?

庆应义塾大学2月24日宣布，发现核分子TRIM28能抑制树突状细胞的有害基因表达和过度免疫反应。 该研究由东京大学医学部微生物免疫学系专职讲师高间俊介和教授吉村明彦、东京大学大学院理学研究科生物科学系RNA生物学实验室副教授山中宗一郎、东海大学医学院分子生物科学系讲师中川久藏和博士后研究员上田美代子共同完成。 该研究成果发表在日本基因组研究会杂志上。该研究成果已发表在《免疫学杂志》上。

人体内的免疫系统是由T淋巴细胞(T细胞)指导的，T细胞是抵抗病毒感染、细菌感染和癌症(包括COVID-19)的必要条件，T细胞接受一些树突状细胞的抗原呈递，并自行增殖，分化为辅助性T细胞和杀伤性T细胞。 消灭病原体后，作为记忆细胞留在体内，终生保护身体。

抗原呈递是免疫反应的起点，决定了后续免疫反应的规模和质量，过强的激活会引起炎症和自身免疫性疾病。 TRIM28是一种通过与细胞核中的转录因子相互作用，负责受外界刺激进行染色质调控的分子。 在免疫细胞中，据报道，缺乏TRIM28的T细胞与攻击自身组织的自身免疫性疾病有关，但与树突状细胞在抗原呈递中的功能关系尚不清楚。

ERV诱导的炎症被树突状细胞的TRIM28所抑制

研究小组在分析衰老小鼠树突状细胞发生变化的过程中，发现TRIM28分子中特定氨基酸的磷酸化作用会因衰老而减弱。我们推测这可以解释衰老中的免疫系统缺陷，并生成了只在树突状细胞中缺乏TRIM28的转基因小鼠(DCKO小鼠)，DCKO小鼠的树突状细胞数量增加，从DCKO小鼠中分离出的树突状细胞表现出更强的抗原特异性T细胞增殖能力 并产生更多的促炎型1型和17型辅助T细胞(分别为Th1和Th17)。 过度的免疫激活会诱发自身免疫反应。 在实验性免疫自抗原诱导的 "自身免疫性脑脊髓炎 "模型中，发现DCKO小鼠表现出比正常表达TRIM28的同胞对照兄弟姐妹更强的攻击T细胞自身免疫表现的浸润。

已知TRIM28通过H3K9对基因组中组蛋白末端的三甲基化来抑制周围基因的表达，我们结合RNA测序、染色质免疫沉淀以及基因组中所有内源性逆转录病毒(ERV)的序列信息进行了研究生物信息学分析显示，在TRIM28缺失的树突状细胞中，1)某些ERV序列附近的H3K9三甲基化修饰减少，2)这些区域发生特定ERV序列的转录，3)转录ERV附近的小鼠免疫相关基因的转录表达量减少 3)转录ERV附近小鼠免疫相关基因的转录表达。 这些数据表明，TRIM28不断抑制基因组中的逆转录病毒，因为它们可能会通过扰乱抗原呈递而导致T细胞炎症。

研究还发现，TRIM28功能实际上在衰老小鼠中会降低，并发生ERV表达，引起小鼠的免疫反应。 研究小组计划将该研究扩展到人类，以明确ERVs在个体衰老中的功能。此外，研究小组还计划在今后的研究中，利用低分子量化合物人工抑制TRIM28功能的事实，改善ERV的功能，暂时增强T细胞对癌症等疾病的免疫力。